Подавление сигнального пути хэджхог (hedgehog) при далеко зашедшем базальноклеточном раке
Von Hoff D. D.
Уже говорилось о применении препарата GDC-0449 - ингибитора сигнального пути хэджхог (hedgehog) у больного с рефрактерной медуллобластомой, которое привело к существенной регрессии опухолевой массы и значительному, хотя и временному улучшению состояния.
По-видимому, подобные препараты могут использоваться и при других злокачественных опухолях. Например, при базальноклеточном раке (БКР) тоже наблюдаются мутации генов сигнального пути хэджхог, которые приводят к неограниченной пролиферации базальных клеток кожи. При этом наибольшее значение имеют мутации в генах PTCH1 и SMO. Применение препарата GDC-0449 может дать надежду больным при местнораспространенном или метастатическом БКР.
Методы и ход исследования.
В настоящем многоцентровом исследовании с открытым обозначением препаратов основная цель заключалась в оценке безопасности и переносимости препарата GDC-0449 при разнообразных солидных опухолях, рефрактерных к стандартной терапии. В частности, данным препаратом пролечено 33 больных, страдающих БКР: местнораспространенным (n=15 - 45%) или метастатическим (n=18 - 55%). Более ¾ популяции этих пациентов составили мужчины (76%). Кроме того, в исследование вошли 35 больных с другими солидными злокачественными опухолями.
Исследование состояло из 2-х фаз.
На первой фазе задача заключалась в определении максимальной переносимой дозы. Больные принимали препарат GDC-0449 в 1-й день, затем следовал недельный перерыв, после чего препарата назначался ежедневно в следующих дозах: 1 пациент с БКР получал его по 150 мг в день, 1 - по 270 мг, 1 - по 540 мг. В этой фазе участвовали и 14 больных с другими солидными опухолями. Токсических эффектов, ограничивающих дозу, не отмечалось. Однако было установлено, что повышение ежедневной дозе более 150 мг не приводит к возрастанию концентрации препарата в плазме. Поэтому первая фаза исследования позволила рекомендовать ежедневную дозу препарата GDC-0449 150 мг.
Во второй фазе задача состояла в более углубленной оценке фармакокинетики, фармакодинамики и частоты побочных эффектов. Больные на этой фазе были разделены на 2 когорты.
