Варфарин (описание)
Варфарин 3-(б-Ацетонилбензил)-4-оксикумарин. Синоним: Варфарекс.
История:
В начале 20-х годов 20 века была вспышка ранее не зарегистрированных заболеваний коров в северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков умерли после кастрации. Все эти животные скончались от потери крови. В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар-патологоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника (сладкий клевер), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из сладкого клевера приводило к заболеванию. Шофилд разделял хорошие и испорченные стебли клевера из одного стога сена, давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал хорошие стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами клевера дал схожий результат. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина.
Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году Карл Пауль Линк и его лаборатория химиков, работавших в Университете Висконсина, намеревались выделить и описать геморрагический агент из испорченного сена. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по добыче 1,8 г рекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавший кровотечения.
Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и производит сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например Зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус. Кумарины в частности присутствуют подмареннике душистом и в более меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Повреждение и гибель стеблей клевера под воздействием грибов объясняет наличие антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Дикумарол считается продуктом брожения и микотоксином.
