Лечение и помощь при ВИЧ/СПИДе. Клинические протоколы для европейского региона ВОЗ (Европа, ВОЗ, 2007)

61. Sulkowski MS et. al. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis С or В virus infection. JAMA, 2000, 283:74-80.

62. Wit FW et. al. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. Journal of Infectious Diseases, 2002, 186:23-31.

63. Aceti A et. al. Hepatotoxicity development during antiretroviral therapy containing protease inhibitors in patients with HIV: the role of hepatitis В and С virus infection. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2002, 29:41^18.

64. Torti С et. al. Incidence and risk factors for liver enzyme elevation during highly active antiretroviral therapy in HIV-HCV coinfected patients: results from the Italian EPOKA-MASTER Cohort. BMC Infectious Diseases, 2005, 5:58.

65. Wyles DL, Gerber JG. Antiretroviral drug pharmacokinetic in hepatitis with hepatic dysfunction. Clinical Infectious Diseases, 2005,40:174-181.

66. Salmon D, Taburet AM. Antiretroviral agents in HIV-infected patients with cirrhosis. Actuality on HIV in 2005. la Presse medicale, 2005,34, 10(Suppl. 1):S451-S52, 45.

67. Regazzi M et. al. Clinical pharmacokinetics of nelfinavir and its metabolite M8 in human immunodeficiency virus (HlV)-positive and HIV-hepatitis С virus-coinfected subjects. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49(2):643-649.

68. Arribas JR et. al. Lopinavir/Ritonavir as single-drug therapy for maintenance of HIV-1 viral suppression: 48-week results of a randomized, controlled, open-label, proof-of-concept pilot clinical trial (OK study). Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2005, 40(3): 280-287.

69. Veronese L et. al. Single-dose pharmacokinetics of Amprenavir, a human Immunodeficiency Virus Type 1 protease inhibitor in subjects with normal or impaired hepatic function. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 821-826.

70. Dominguez S et. al. The HEPADOSE Study: evaluation of protease inhibitors and non-nucleoside analogue plasma concentrations in HIV/HCV and HIV-infected patients. 3rd International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Rio Janeiro, 24-27 July 2005 (Abstract No. WePp0305;

http://www.aegis.com/conferences/IASHIVPT/2005/WePp0305.pdf, accessed 28 February 2006).

71. Chutaputti A. Adverse effects and other safety aspects of the hepatitis С antivirals. Journal ofGastro-enterology and Hepatology, 2000, 15(Suppl.E): 156-163.

72. Sulkowski MS et. al. Epoetin alfa once weekly improves anaemia in HIV/hepatitis С virus-coinfected patients treated with interferon/ribavirin: a randomized controlled trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2005, 39(4): 504-506.

73. European Medicine Agency. Dosage adjustment of ribavirin Rebetol. London, 2006 (www.emea.eu.int/ humandocs/PDFs/EPAR/Rebetol/H-246-PI-en.pdf, accessed 28 February 2006).

74. European Medicine Agency. Dosage adjustment interferon Pegasys and Viraferon Peg. London, 2006 (http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/pegasys/H-395-PI-en.pdf and http://www.emea. eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Viraferonpeg/H-329-PI-en.pdf, accessed 28 February 2006).

75. Moncoucy X et. al. Risk factors and long-term course of thyroid dysfunction during antiviral treatments in 221 patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology and Clinical Biology, 2005, 29(4):339-345.

76. Puoti M et. al. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients: epidemiological features, clinical presentation and outcome. AIDS, 2004, 18(17): 1-9.

77. Hoofnagle JH. Hepatocellular carcinoma: summary and recommendations. Gastroenterology, 2004, 127:S319-S323.

78. Samonakis DN et. al. Management of portal hypertension. Postgraduate Medical Journal, 2004, 80(949):634-641.

79. Vogt MW et. al. Ribavirin antagonizes the effect of azidothymidine on HIV replication. Science, 1987, 235:1376-1379.

80. Sim SM et. al. Effect of ribavirin on zidovudine efficacy and toxicity in vitro: a concentration-dependent interaction. AIDS Research and Human Retroviruses, 1998, 14:1661-1667'.

81 Salmon-Ceron D et. al. Interferon-ribavirin in association with stavudine has no impact on plasma human immunodeficiency virus (HIV) type 1 level in patients coinfected with HIV and hepatitis С virus: a CORIST-ANRS HC1 trial. Clinical Infectious Diseases, 2003, 36:1295-1304.

82. Perronne C. Antiviral hepatitis and antiretroviral drug interactions. Journal ofHepatology 2006,44(S 1): S119-S125.

83. Baba M et. al. Ribavirin antagonizes inhibitory effects of pyrimidine 2',3'-dideoxynucleosides but enhances inhibitory effects of purine 2', 3'- dideoxynucleosides on replication of human immunodeficiency virus in vitro. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1987, 31:1613-1617.

84. Hoggard PG, et. al. Effects of drugs on 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidine phosphorylation in vitro. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997, 41:1231-1236.

85. Balzarini J et. al. Mechanisms of the potentiating effect of ribavirin on the activity of 2',3 '-dideoxyino-sine against human immunodeficiency virus. Journal of Biological Chemistry, 1991, 266:21:509-514.

86. Harvie P et. al. Ribavirin potentiates the efficacy and toxicity of 2',3'-dideoxyinosine in the murine acquired immunodeficiency syndrome model. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996,279:1009-1017.

87. Japour AJ et. al. A phase-1 study of the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of combination of didanosine and ribavirin in patients with HIV-1 disease. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 1996, 13:235-246.

88. Ungo JR et. al. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis С virus and the human immunodeficiency virus. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1998, 157(6 Ptl): 1871-1876.

89. Yee D et. al. Incidence of serious side-effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2003, 167(11): 1472-1477.

90. Hollingsworth RC et. al. Serum HCV RNA levels assessed by quantitative NASBA: stability of viral load over time, and lack of correlation with liver disease. The Trent HCV Study Group. Journal of Hepatology, 1996, 25(3):301-306.

91. Forns X, Bukh J. Methods for determining the hepatitis С virus genotype. Viral Hepatitis Reviews, 1998,4:1-19.

92. Wai CT et. al. A simple non-invasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 2003, 38(2):518-526.

93. Forns X et. al. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology, 2002, 36(4 Pt l):986-992.

94. Ziol M et. al. Non-invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 2005, 41(l):48-54.

95. Imbert-Bismut F et. al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study. The lancet, 2001,357(9262): 1069-1075.

96. Castera L et. al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2005, 128(2):343-350.

97. Patel К et. al. Evaluation of a panel of non-invasive serum markers to differentiate mild from moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis С patients. Journal ofHepatology, 2004, 41(6):935-942.

98. Kelleher ТВ et. al. Prediction of hepatic fibrosis in HIV/HCV coinfected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index. Journal ofHepatology, 2005,43(l):78-84.

99. Rosenberg WM et. al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology, 2004, 127(6): 1704-1713.

100. Ewing JA. Detecting alcoholism: the CAGE questionnaire. JAMA, Journal of the American Medical Association, 1984, 252:1905-1907.

101. Babor TF et. al. AUDIT, the Alcohol Use Disorders Identification Test: guidelines for use in primary care (2nd ed.). Geneva, World Health Organization, 2001 (http://whqlibdoc.who.int/hq/2001/WHO_ MSD_MSB_01.6a.pdf, accessed 29 March 2006).

102. Smukler AJ, Ratner L. Hepatitis viruses and hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients. Current Opinion in Oncology, 2002, 14:538-542.

103. Garcia-Samaniego J et. al. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. American Journal of Gastroenterology, 2001, 96:179-183.

104. Davila JA et. al. Hepatitis С infection and the increasing incidence of hepatocellular carcinoma: a population-based study. Gastroenterology, 2004, 127:1372-1380.

105. Bruix J et. al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology, 2001, 3:421^130.

106. Daniele В et. al. alpha-fetoprotein and ultrasonography screening for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2004, 127:S108-S112.

107. Samuel D et. al. Liver transplantation in patients with HIV infection. Journal of Hepatology, 2003, 39(l):3-6.

108. Tzakis AG et. al. Transplantation in HIV + patients. Transplantation, 1990, 49:354-358.

109. Miro JM et. al. GESIDA/GESITRA-SEIMC, PNS and ONT consensus document on solid organ transplant (SOT) in HIV-infected patients in Spain: March 2005. Enfermedades Infecciosas у Microbiologia Clinica, 2005, 23(6):353-362.

110. Ragni MV et. al. Survival of human immunodeficiency virus-infected liver transplant recipients. Journal of Infectious Diseases, 2003, 188(10): 1412-1420.

111. Bhopale GM, Nanda RK. Emerging drugs for chronic hepatitis C. Hepatology Research: the Official Journal of the Japan Society ofHepatology, 2005, 32(3): 146-153.

112. De Francesco R, Migliaccio G. Challenges and successes in developing new therapies for hepatitis С Nature, 2005, 436(18):953-960.

7. Гепатит В и ВИЧ-инфекция:

тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией

Клинический протокол для европейского региона ВОЗ

I. Эпидемиология и естественное течение гепатита В.

1. Распространенность хронического гепатита В.

2. Пути передачи и факторы риска.

3. Генотипы вируса.

4. Эпидемиология ВГВ-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов.

5. Естественное течение гепатита В.

5.1. Осложнения хронического гепатита В.

5.2. Эволюционные фазы хронической ВГВ-инфекции.

6. Взаимное влияние ВИЧ- и ВГВ-инфекции.

6.1. Влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование ВГВ-инфекции.

6.2. Влияние ВГВ-инфекции на прогрессирование ВИЧ-инфекции.

II. Выявление ВГВ и ВИЧ.

1. Оценка риска инфицирования ВГВ и диагностика гепатита В у ВИЧ-инфицированных пациентов.

1.1. Первичная лабораторная оценка ВГВ-статуса.

1.2. Оценка тяжести гепатита В.

1.2.1. Клиническая оценка признаков и симптомов тяжелого поражения печени.

1.2.2. Активность АлАТ.

1.2.3. Определение HBeAg.

1.2.4. Концентрация ДНК ВГВ.

1.2.5. УЗИ и другие исследования.

1.2.6. Гистологическое исследование.

1.2.7. Ситуации, не требующие проведения биопсии печени.

2. Оценка сопутствующих заболеваний и состояний.

2.1. Психические расстройства.

2.2. Злоупотребление алкоголем.

2.3. Потребление наркотиков.

2.4. Другие сопутствующие заболевания и состояния.

3. Оценка риска ВИЧ-инфекции и диагностика ВИЧ/СПИДа у пациентов с ВГВ-инфекцией.

III. Ведение пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ.

1. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВИЧ, которые не нуждаются в лечении.

2. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВИЧ, которые нуждаются в лечении только гепатита В.

2.1. Препараты для лечения гепатита В у ВИЧ-инфицированных, которым не требуется APT (дозы и схемы).

2.1.1.ИНФ и ПЕГ-ИНФ.

2.1.2. Адефовир.

2.2. Алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита В у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым не требуется APT.

2.2.1. Алгоритм 1.

2.2.2. Алгоритм 2.

2.2.3. Тактика лечения пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ при декомпенсированном циррозе печени.

3. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВИЧ, которые нуждаются в лечении только

ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний.

3.1. Рекомендации по лечению гепатита В.

3.1.1.Пациенты с числом лимфоцитов CD4 200-350/мкл и клиническими

симптомами ВИЧ-инфекции.

3.1.2. Пациенты с числом лимфоцитов CD4 <200/мкл.

3.1.3. ВИЧ-инфицированные пациенты с клиническими проявлениямис цирроза печени.

3.2. Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции.

3.2.1. Начало ВААРТ.

3.2.2. Схемы ВААРТ первого ряда.

3.2.3. Схемы ВААРТ второго ряда.

3.3. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВИЧ, инфицированные устойчивыми к ламивудину штаммами ВГВ.

4. Наблюдение и оценка эффективности лечения пациентов с коинфекцией

ВГВ/ВИЧ.

4.1. Критерии эффективности лечения гепатита В.

4.1.1. Мониторинг концентрации ДНК ВГВ.

4.1.2. Мониторинг активности АлАТ.

4.2. Мониторинг и оценка эффективности APT у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ.

4.3. Мониторинг приверженности лечению.

4.4. Тактика при проявлениях гепатотоксичности.

4.4.1. Синдром восстановления иммунитета у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ.

4.4.2. Гепатотоксичность, связанная с приемом лекарственных препаратов.

4.4.3. Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов при хронической ВГВ-инфекции.

IV. Минимальный перечень данных, рекомендованных для сбора в медицинских учреждениях.

Библиография.

I. Эпидемиология и естественное течение гепатита В

1. Распространенность хронического гепатита В/

В мире насчитывается примерно 400 млн людей, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ) и около миллиона ежегодно умирают от связанных с ВГВ-инфекцией заболеваний. Распространенность ВГВ среди населения в разных странах колеблется от 0,1 до 20% (1). Такой разброс обусловлен, в основном, разным возрастом, в котором происходит заражение. Риск перехода острой ВГВ-инфекции в хроническое заболевание с возрастом снижается: при перинатальном заражении он составляет 90%, для детей 1-5 лет - 25-50%, для детей старше 5 лет и взрослых - 1-5% (2).

Около 45% населения Земли живет в высоко эндемичных по хронической ВГВ-инфекции регионах, где поверхностный антиген ВГВ (HBsAg) определяется у >8% населения, 43% - в умеренно эндемичных (HBsAg определяется у 2-7% населения) и 12% - в низко эндемичных регионах (HBsAg определяется у 0,6-2%). К регионам с умеренной распространенностью относятся Восточная и Южная Европа, а также Российская Федерация, с низкой - Северная и Западная Европа (см.табл. 1).

Таблица 1. Распространенность хронического гепатита В (2)

2. Пути передачи и факторы риска/

ВГВ выявляется в крови и других биологических жидкостях (сперме, слюне, отделяемом носоглотки) и может передаваться половым путем либо при контакте с зараженной кровью или другими биологическими жидкостями. К четырем основным путям передачи относятся:

половой;

от матери ребенку во время родов;

парентеральный (кровь-кровь);

при контакте с другими инфицированными биологическими жидкостями.

Самый распространенный путь передачи ВГВ в мире - перинатальный. Если беременная женщины является носителем HBsAg (и, кроме того, HBeAg), риск заражения новорожденного и формирования у него носительства ВГВ составляет 90%. Каждый четвертый из зараженных перинатально детей впоследствии умирает от хронического заболевания печени или гепатоклеточной карциномы (ГКК) (2). Среди других факторов риска передачи ВГВ следует отметить:

переливание крови и/или продуктов крови;

потребление инъекционных наркотиков, татуировки, другие манипуляции, связанные с повреждением кожи;

незащищенные проникающие половые контакты, особенно анальные и вагинальные;

трансплантация органов;

работа в медицинских учреждениях;

гемодиализ.

В странах с низкой распространенностью ВГВ-инфекции заболевание чаще всего встречается среди подростков и молодежи. В этих группах ВГВ-инфекция обычно передается половым путем и при потреблении инъекционных наркотиков (2).

3. Генотипы вируса/

Известно семь основных генотипов ВГВ (A-G). В Европе чаще встречаются генотипы А и D. У пациентов, инфицированных этими генотипами ВГВ, наблюдается сходная частота сероконверсии по HBeAg и регистрируются сходные показатели заболеваемости и смертности, связанные с поражениями печени. Однако при инфицировании ВГВ генотипа А (сероконверсия по HBeAg) чаще наблюдается стойкая биохимическая и вирусологическая ремиссия заболевания, чем при заражении ВГВ генотипа D (3). Не обнаружено зависимости эффективности лечения пациентов ламивудином и адефовиром от генотипа ВГВ, как это было установлено для интерферона (ИНФ).

4. Эпидемиология ВГВ-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов/

ВГВ и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют общие пути передачи и сходные эндемичные регионы, однако контагиозность ВГВ примерно в 100 раз выше. В связи с этим более чем у 70% ВИЧ-инфицированных лиц обнаруживаются серологические маркеры текущей или перенесенной ВГВ-инфекции (2, 4). У мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), частота коинфекции ВГВ/ВИЧ выше, чем у потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) или гетеросексуалов (5). Риск хронического гепатита В выше у ВИЧ-инфицированных, а также при врожденном или приобретенном иммунодефиците, вызванном лимфопролиферативными заболеваниями, иммуносупрессивной терапией или поддерживающим гемодиализом. Связанные с ВГВ-инфекцией заболевания печени, в том числе цирроз и его осложнения, у ВИЧ-инфицированных пациентов протекают тяжелее (6).

5. Естественное течение гепатита В/

У 90-95% взрослых в результате острой ВГВ-инфекции формируется клеточный иммунный ответ на широкий спектр антигенов возбудителя. Это приводит к элиминации вируса и выработке защитных антител к HBsAg. Менее чем у 1% взрослых развивается молниеносный гепатит, у оставшихся 5-10% - хроническая ВГВ-инфекция (2).

5.1. Осложнения хронического гепатита В/

У 30% пациентов с активным хроническим гепатитом В в среднем через 30 лет развивается цирроз печени. Примерно у каждого четвертого пациента с циррозом печени, обусловленным гепатитом В, в течение 5 лет развивается печеночная недостаточность, еще у 5-10% - рак печени. В отсутствие лечения около 15% больных циррозом печени умирают в течение 5 лет (см. рис. 1).

Рис. 1. Естественное течение хронической ВГВ-инфекции

У части пациентов с хроническим гепатитом В развивается ГКК. Риск возникновения ГКК повышен у взрослых мужчин с циррозом печени, заразившихся гепатитом В в раннем детстве. В 60-90% случаев ГКК развивается на фоне цирроза печени, но только у 5% больных циррозом возникает злокачественная опухоль. До 80% случаев злокачественных поражений печени в мире связаны с ВГВ. Без лечения (хирургическое, лучевая терапия, химиотерапия, чрескожная деструкция опухоли этанолом) медиана продолжительности жизни пациентов с ГКК составляет менее 3 месяцев (2).

5.2. Эволюционные фазы хронической ВГВ-инфекции/

Хроническая ВГВ-инфекция, как правило, продолжается многие годы и проходит за это время несколько фаз (см. рис. 2 ниже) (2).

Фаза иммунологической толерантности. Наблюдается у молодых лиц, у которых определяется HBeAg и высокая концентрация дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВГВ (2х10⁴-2х10⁸ МЕ/мл), а активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) постоянно в норме.

Фаза иммунологической активности. Хронический гепатит В, при котором HBeAg может, как определяться, так и не определяться, концентрация ДНК ВГВ умеренная (2х10³-2x10⁷ МЕ/мл) при постоянно повышенной активности АлАТ. Временами отмечаются клинические проявления заболевания.

Нерепликативная фаза соответствует неактивному носительству HBsAg. Оно возникает после спонтанного или обусловленного лечением исчезновения HBeAg и появления антител к нему (сероконверсия по HBeAg). Концентрация ДНК ВГВ обычно <2х103 МЕ/мл (часто вообще не определяется), активность АлАТ в норме или слегка повышена. У небольшого числа хронических носителей инфекции (до 1 % в год) видимо происходит спонтанное излечение, и у них перестает определяться HBsAg (7).

Рис. 2. Эволюционные фазы хронической ВГВ-инфекции (2)

АлАТ - аланинаминотрансфереза;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

HBeAg - антиген е ВГВ;

HbsAg - поверхностный антиген ВГВ.

У взрослых ВГВ-инфекция обычно протекает следующим образом:

ранняя репликативная фаза - хронический активный гепатит В, при котором определяется HBeAg;

поздняя низкорепликативная или нерепликативная фаза - сероконверсия по HBeAg;

ремиссия или «инактивация» заболевания печени.

Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия по HBeAg (появление антител к HBeAg) обычно сопровождается:

снижением уровня ДНК ВГВ (<19 МЕ/мл или <105 копий/мл);

нормализацией активности печеночных ферментов;

разрешением некро-воспалительного процесса в ткани печени (по результатам гистологического исследования биоптатов).

Спонтанное прекращение активной репликации вируса, сопровождающееся сероконверсией по HBeAg, происходит с частотой 5-20% в год. В некоторых случаях при этом возникают мутации в области генома пре-С, которые приводят к нарушению продукции HBeAg и появлению так называемых «ускользающих» вариантов ВГВ. Мутантные вирусы с изменениями в участках генома пре-С и С появляются в условиях селективного иммунного прессинга и сохраняют способность активно реплицироваться (8). Пациенты с инфекцией такого типа - хронический гепатит В без HBeAg - идентифицируются по наличию антител к HBeAg и высокой концентрации ДНК ВГВ в отсутствие HBeAg. Такая специфическая инфекция чаще всего встречается в Восточной Азии и Южной Европе, поскольку там шире распространены генотипы ВГВ, не относящиеся к генотипу А и в большей степени склонные к мутированию.

6. Взаимное влияние ВИЧ- и ВГВ-инфекции.

6.1. Влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование ВГВ-инфекции.

У ВИЧ-инфицированных пациентов гепатит В встречается чаще и протекает тяжелее (6, 9).

У пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ некровоспалительные процессы в ткани печени обычно менее выражены. Однако активная репликация ВГВ усугубляет развитие фиброза и повышает риск развития цирроза (в 4,2 раза чаще); при этом быстрее наступает терминальная стадия заболевания печени (ТСЗП).

У пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ и циррозом печени ГКК возникает раньше и прогрессирует быстрее, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции. Кроме того, при коинфекции чаще наблюдаются многоочаговые поражения печени (10).

ВИЧ-инфекция, особенно сопровождающаяся тяжелым иммунодефицитом, по-видимому, повышает у пациентов риск реактивации гепатита В после сероконверсии по HBsAg (антитела к HBsAg обнаруживают у 60-70% ВИЧ-инфицированных) (11).

При коинфекции ВИЧ-1 и ВГВ, особенно при малом числе лимфоцитов CD4, повышается риск смерти от заболеваний печени.

6.2. Влияние ВГВ-инфекции на прогрессирование ВИЧ-инфекции.

В большинстве клинических исследований, в которых диагностическим критерием хронической ВГВ-инфекции считалось наличие HBsAg, не удалось обнаружить влияния ВГВ-инфекции на прогрессирование ВИЧ-инфекции. (6).

Однако при коинфекции ВГВ/ВИЧ возрастает риск заболеваемости и смертности, связанных с поражениями печени, а также более выражена гепатотоксичность на фоне антиретровирусной терапии (APT) и после одновременного прекращения APT и лечения гепатита В.

II. Выявление ВГВ и ВИЧ

1. Оценка риска инфицирования ВГВ и диагностика гепатита В у ВИЧ-инфицированных пациентов.

1.1. Первичная лабораторная оценка ВГВ-статуса.

Все ВИЧ-инфицированные пациенты должны быть:

обследованы на наличие HBsAg (присутствие HBsAg на протяжении, по крайней мере, 6 месяцев указывает на хронический гепатит В);

обследованы на наличие антител к HBcAg;

проверены на проведенную в прошлом вакцинацию против гепатита В (определяются антитела к HBsAg).

Наличие только антител к HBcAg при отсутствии HBsAg может свидетельствовать о латентной инфекции. В этих редких случаях рекомендуется провести определение ДНК ВГВ (см. ниже).

1.2. Оценка тяжести гепатита В.

Дальнейшие исследования проводят для принятия решения о лечении гепатита. Тяжесть гепатита оценивают на основании данных клинического и лабораторного исследования.

1.2.1. Клиническая оценка признаков и симптомов тяжелого поражения печени.

Необходимо выявить признаки и симптомы поражения печени. От наличия или отсутствия клинических признаков цирроза печени зависит тактика лечения пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ.

Клинические признака цирроза:

увеличение печени и изменение ее формы;

портальная гипертензия (печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозных вен пищевода, спленомегалия);

сосудистые звездочки, покраснение ладоней, пальцы в виде барабанных палочек (чаще при алкогольном циррозе печени);

желтуха, асцит, отеки, склонность к кровотечениям.

Тяжесть поражения печени и прогноз при циррозе легко оценить по шкале Чайлда-Пью, позволяющей прогнозировать выживаемость (см. табл. 2):

класс А (5-6 баллов) -> компенсированный цирроз печени;

класс В (7-9 баллов) -> компенсированный цирроз печени;

класс С (10-15 баллов) -> декомпенсированный цирроз.

Таблица 2. Классификация по Чайлду-Пью

^а Поддается лечению;

^б плохо поддается лечению;

^в в некоторых европейских странах теперь заменено на международное нормализованное отношение (MHO) со следующими значениями для классификации по Чайлду-Пью: MHO <l,70 = 1 балл; 1,71-2,20 = 2 балла; >2,20 = 3 балла.

Источник: Pugh RNH et. al., 1973 (12).

1.2.2. Активность АлАТ.

Предпочтительно исследовать активность АлАТ несколько раз, так как этот показатель подвержен значительным колебаниям.

Повышение активности АлАТ указывает на воспалительный процесс в печени.

Если активность АлАТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза, повышается риск цирроза печени.

Нормальная активность АлАТ не исключает прогрессирование гепатита, особенно у пациентов, у которых не обнаруживается HBeAg.

Активность печеночных ферментов следует определять регулярно. При нормальной активности АлАТ исследование проводят 1 раз в 6 месяцев. Если повышение активности печеночных ферментов сохраняется в течение хотя бы 3 месяцев, показано лечение гепатита В.

1.2.3. Определение HbeAg.

У пациентов с HBeAg, независимо от активности АлАТ, концентрация ДНК ВГВ почти всегда высокая.

Прогрессирование заболевания печени возможно и в отсутствие HBeAg.

В обоих случаях показано качественное и количественное определение ДНК ВГВ, так как результаты серологических тестов вместе с концентрацией ДНК ВГВ могут определять тактику лечения. При ограниченных возможностях в первую очередь определяют концентрацию ДНК ВГВ.

1.2.4. Концентрация ДНК ВГВ.

Результаты исследования следует выражать в международных единицах (ME) на миллилитр (1 ME в зависимости от метода исследования равна 5,4-5,8 копий/мл). Эта единица измерения стандартизирована ВОЗ для количественного определения ДНК ВГВ. Результаты можно выражать также в виде десятичного логарифма (log10) МЕ/мл. Это позволяет точно определить исходную концентрацию ДНК и оценить изменения этого показателя в ходе лечения.

Если первоначальная концентрация ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл, особенно при наличии повышенной активности АлАТ или других признаков нарушения функции печени, исследование повторяют, по крайней мере, 1 раз в полгода. Это необходимо, поскольку у таких пациентов концентрация ДНК ВНВ может значительно колебаться.

Разные методы определения ДНК ВГВ дают разные абсолютные результаты, следовательно, основанные на них показания к лечению являются только ориентировочными.

В процессе наблюдении у каждого конкретного пациента используют какой-то один метод определения ДНК ВГВ. Если планируется использовать другой метод, необходимо хотя бы дважды провести параллельные исследования старым и новым методом.

Если при первичной лабораторной диагностике обнаружены только антитела к HBeAg, это может свидетельствовать о наличии латентной ВГВ-инфекции (см.табл. 3). Диагноз латентной инфекции обычно ставится при наличии ДНК ВГВ в очень малых количествах, которые можно определить только высокочувствительными методами, и отсутствии HBsAg. Латентная инфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов встречается чаще, чем у лиц, не инфицированных ВИЧ, но ее клиническое значение неизвестно. Данных, указывающих на необходимость активного выявления или лечения латентной ВГВ-инфекции, пока нет.

Таблица 3. Классификация хронической

ВГВ-инфекции в зависимости от результатов лабораторных исследований

^а Мутации в пре-С участке.

^б Выявляется только с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

* Анти-HBs - антитела к HBsAg;

** Анти-НВс - антитела к HBeAg;

*** Анти-НВе - антитела к HbeAg.

Пациенты с хронической ВГВ-инфекцией, у которых HBeAg не определяется, отличаются от неактивных носителей ВГВ тем, что у них концентрация ДНК ВГВ >104 копий/мл (>2000 МЕ/мл), повышена активность АлАТ, и отмечаются некровоспалительные изменения в печени. Согласно литературным данным, при таком HBeAg-отрицательном хроническом гепатите В особенно высок риск прогрессирования фиброза печени (14, 15). И, наоборот, у неактивных носителей HBsAg ДНК ВГВ, как правило, не определяется.

1.2.5. УЗИ и другие исследования.

С помощью ультразвукового исследования (УЗИ) печени (если возможно, предпочтительно дуплексное) можно выявить:

цирроз печени (изменение размеров и формы органа);

жировую дистрофию печени (повышение эхогенности);

возможно, ранние стадии ГКК (чаще одиночный узел, реже множественные поражения).

По возможности у пациентов с циррозом печени проводят также:

определение уровня а-фетопротеина сыворотки (маркер ГКК);

эзофагогастродуоденоскопию для выявления варикозного расширения вен пищевода (риск кровотечения).

При выраженном варикозном расширении вен пищевода для профилактики кровотечения назначают неселективные β-адреноблокаторы - чаще всего пропранолол в дозе, позволяющей снизить частоту сердечных сокращений, по крайней мере, на 25-30% (может потребоваться доза 40-160 мг в сутки).

1.2.6. Гистологическое исследование.

Биопсия печени имеет ряд преимуществ:

широкая доступность;

возможность выявления и оценки тяжести некроза, воспаления и фиброза;

возможность исключения других причин поражения печени (оппортунистические инфекции, лекарственный гепатит, последствия злоупотребления алкоголем, жировая дистрофия и т. д.);

возможность оценки состояния печени у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ и циррозом печени, у которых активность АлАТ сыворотки в норме.

Активность воспалительного процесса и выраженность фиброза - две основные гистологические характеристики, которые учитываются в предложенных классификациях хронического гепатита. Оценка результатов биопсии печени с помощью системы METAVIR (см. табл. 4) дает воспроизводимые результаты при оценке выраженности фиброза, воспроизводимость показателей воспаления несколько хуже. В двух третях случаев оценки выраженности фиброза и активности гепатита согласуются друг с другом.

Таблица 4. Активность и стадия фиброза по классификации METAVIR (17)

А0 = отсутствие активности;

А1 = минимальная активность;

А2 = умеренная активность;

A3 = высокая активность; на основании гистологии.

Таблица 4а. Оценка фиброза (F)

Источник: Simmonds et. al., 1996 (18).

Выраженность фиброза можно достаточно точно оценить с помощью неинвазивных методов, например исследования маркеров фиброза в сыворотке (FibroTest™) или ультразвуковой эластографии печени (FibroScan™). Эти методы, если они доступны, могут применяться вместо биопсии печени (19-22) (см.табл. 4а выше).

В разделе III ниже приведены два алгоритма диагностики ВГВ-инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также схемы лечения для пациентов с коинфекцией.

1.2.7. Ситуации, не требующие проведения биопсии печени.

Решение о начале лечения ВГВ-инфекции не требует проведения гистологической оценки у всех пациентов. В частности, вопрос о начале лечения ВГВ-инфекции можно рассматривать без биопсии, если:

имеются клинические признаки цирроза печени;

число лимфоцитов CD4 <350/мкл и имеются показания к APT (см. раздел III.3.1 ниже);

клинические признаки цирроза отсутствуют, число лимфоцитов CD4 >350/мкл, активность АлАТ более чем вдвое превышает верхнюю границу нормы и определяется HBeAg.

2. Оценка сопутствующих заболеваний и состояний.

2.1. Психические расстройства.

Психические расстройства не являются противопоказанием к лечению ВГВ-инфекции.

Перед назначением ИНФ необходимо убедиться в отсутствии психических расстройств. Пациентам с острыми психическими расстройствами ИНФ не назначают. При среднетяжелой или тяжелой депрессии лечение откладывают до тех пор, пока состояние больного не улучшится.

2.2. Злоупотребление алкоголем.

При обследовании очень важно выяснить, не злоупотребляет ли пациент алкоголем (см. Протокол 6 «Гепатит С и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией», Приложение 3).

Потребление больших количеств (>50 г/сут в пересчете на чистый спирт) алкоголя ведет к прогрессированию фиброза печени у пациентов с ВГВ-инфекцией, который может быть выявлен при биопсии печени, независимо от наличия других прогностических факторов. Такое количество алкоголя соответствует 5 или более стандартным порциям алкоголя в сутки (одна стандартная порция содержит примерно 10 г чистого спирта и соответствует 330 мл пива, 150 мл сухого вина или 38 мл крепких спиртных напитков).

Имеются данные о том, что потребление алкоголя в количестве >80 мл/сут и хронические инфекции, вызванные ВГВ и вирусом гепатита С (ВГС), взаимно усиливают повреждающее действие на ткань печени (синергическое действие) (23).

Постоянное употребление алкоголя (особенно в количестве >50 г/сут в пересчете на чистый спирт) стимулирует репликацию ВГВ, ускоряет развитие фиброза и прогрессирование заболевания печени при гепатитах В и С, а также снижает эффективность лечения и приверженность к нему.

Злоупотребление алкоголем - относительное противопоказание к лечению препаратами ИФН, поскольку известно, что такие пациенты пренебрегают врачебными назначениями, и без того трудно выполнимыми из-за побочных эффектов этих препаратов (24).

Пациентам необходима психологическая, социальная и медицинская помощь для того, чтобы они прекратили прием алкоголя или снизить его количество до<10 г/сут в пересчете на чистый спирт.