Низкомолекулярные гепарины: безопасность пациента и требования к клиническим данным для «генерических» биосимиляров
Филипп Маркус, Виктор Ф. Тапсон
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и ее проявлений — тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) — является одним из приоритетов в лечении госпитализированных пациентов. ВТЭ обычно протекает бессимптомно, слишком часто ее диагностируют при обнаружении ТЭЛА при вскрытии.
Руководства, основанные на доказательной медицине, рекомендуют профилактику ВТЭ при помощи соответствующих мер. Пока в девяностых годах не появились низкомолекулярные гепарины (НМГ), для профилактики ВТЭ использовали нефракционированный гепарин (НФГ) и другие препараты, такие как антагонисты витамина К. Доказаны безопасность и эффективность НМГ в профилактике ВТЭ у терапевтических и хирургических больных. Также продемонстрировано, что профилактика ВТЭ является экономически выгодной, если сравнивать расходы на препарат и т. п. с затратами, возникающими при отсутствии профилактики последствий в виде ТЭЛА и увеличении периода пребывания в больнице /1/.
С истечением срока патентов на защищенные торговой маркой НМГ начинается разработка лекарственных средств, которые назывались бы «генерическими», если бы имели химическое происхождение, с последующей подачей заявок на их одобрение. Однако термин «генерическое лекарственное средство», зачастую применяемое к аналогам оригинальных препаратов химического происхождения, не должен использоваться и не используется в литературе и документах регулирующих органов для описания аналогов препаратов биологического происхождения. НМГ являются препаратами биологического происхождения.
НМГ получают из НФГ, который имеет биологический источник — чаще всего клетки кишечника свиньи. Молекула НФГ с молекулярной массой 15 кДа является сложным сочетанием олигосахаридных цепей, состоящих из сахаров. Молекулы НМГ производят посредством деполимеризации олигосахаридной цепи с образованием молекулы массой около 3,7 кДа. Каждый НМГ получают при помощи уникального процесса, технология которого является собственностью производителя. Молекулы НМГ могут отличаться по молекулярной структуре, биохимическому и фармакологическому профилям, а также клиническому действию /2/.
Хотя молекулы НМГ имеют ясный биохимический, фармакологический и клинический профили, взаимосвязь между их молекулярной структурой и клинической активностью до сих пор изучена не полностью — например, не ясно, почему 60-70% молекулы НМГ не обладают антикоагулянтным действием. Иммуногенность — основной побочный эффект НМГ — может иметь отношение к той части молекулярной структуры, которая не способствует торможению свертывания крови.
С увеличением вероятности разработки биосимиляров НМГ и поступления заявок на их одобрение появляется необходимость в определении критериев приемлемого описания НМГ. К ним следует отнести /3/:
