Причины и патогенез резистентности к эритропоэз-стимулирующим препаратам при нефрогенной анемии
Анемия является широко распространенным осложнением хронической болезни почек (ХБП), и ее частота прямо коррелирует со степенью нарушения их функции. По данным эпидемиологических исследований анемия регистрируется у 5% пациентов с ХБП 1-2 стадий, у 15-20% с 3-й стадией, у 50-55% пациентов с 4-й стадией и в 80% случаев в группе пациентов с ХБП 5-й стадии [1, 2]. Успешную коррекцию анемии следует рассматривать как важную часть лечения пациентов с ХБП.
Анемия при ХБП имеет многофакторный генез, но основная роль в ее развитии принадлежит дефициту продукции перитубулярными клетками проксимальной части нефрона гликопротеидного гормона роста эритроцитов - эритропоэтина (ЕРО) в количествах, адекватных для поддержания гемопоэза; истощению доступного для эритропоэза пула железа. Следует подчеркнуть тот факт, что при развитии почечной недостаточности уровни ЕРО в сыворотке не увеличиваются пропорционально тяжести анемии, как это происходит при анемиях непочечного генеза. В 1979 г. Caro J. и соавт. измерили и сопоставили уровни эндогенного ЕРО у здоровых людей, пациентов с анемией непочечного и почечного генеза. Оказалось, что уровни ЕРО были выше у пациентов с ХБП, чем с непочечной анемией, но необоснованно ниже ожидаемых при такой степени анемии. Анемия сохранялась у пациентов с ХБП, несмотря на то, что средний уровень ЕРО был примерно в пять раз выше, чем у здоровых людей. Это несоответствие указывает на то, что, в дополнение к относительной недостаточности ЕРО у пациентов с ХБП, подавляется ответ костного мозга на эндогенный ЕРО.
ЕРО является ключевым фактором, который обеспечивает контроль дифференцировки клеток эритроидного ряда. Необходимость увеличения продукции ЕРО улавливается специальным сенсором, расположенным в области проксимальных канальцев почек, его выработка регулируется на уровне транскрипции гена. Впоследствии была идентифицирована молекула, названная гипоксия-индуцированным фактором альфа 1, который связывается с гипоксия-чувствительным элементом на участке гена ЕРО. Стимулами увеличения продукции этого фактора являются относительное уменьшение парциального давления кислорода в тканях и усиление противодействующих регулирующих механизмов, которые обеспечивают общее потребление кислорода и, в свою очередь, продукцию ЕРО.
